近日，我室马广勇课题组联合日本熊本大学Masao Matsuoka教授在PNAS杂志上发表了题为“Identification of AK4 and RHOC as potential oncogenes addicted by adult T cell leukemia”的研究论文。我校2020级博士研究生刘本全为该论文的第一作者，中国药科大学为第一通讯单位。
人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）作为全球首个被发现的人类致癌逆转录病毒，其感染可引发成人T细胞白血病（ATL）。该疾病以T细胞恶性增殖、免疫系统崩溃和高致死率为特征。HTLV-1通过整合病毒基因组至宿主CD4+ T细胞DNA中实现长期潜伏，其反义链编码的HBZ蛋白被认为是驱动疾病进展的核心因子。HBZ通过影响宿主转录因子功能、干扰细胞周期调控以及促进病毒潜伏，成为近年研究焦点。在基因调控领域，microRNA（miRNA）作为一类长度约22个核苷酸的非编码RNA，通过靶向结合mRNA调控基因表达，在癌症代谢重编程中发挥关键作用。
研究团队发现，在HBZ稳转细胞中HBZ能够显著抑制宿主miR-455的表达，这一现象在ATL患者中呈现高度保守性。研究团队进一步结合RNA-seq与miRNA靶点预测技术，锁定腺苷酸激酶4（AK4）和RhoC GTP酶（RHOC）为miR-455的直接靶基因，揭示HBZ通过miRNA重塑宿主基因网络的分子路径。基于多组学联合分析，AK4和RHOC的异常表达被发现可影响MYC、氧化磷酸化、mTORC1脂肪酸代谢等多个通路，这可能是导致ATL细胞恶性表型的原因之一。
值得注意的是，研究团队在ATL细胞检测到鞘磷脂含量异常升高，而鞘磷脂合成抑制剂可显著抑制癌细胞增殖，这一发现为ATL治疗提供了全新视角。该成果不仅阐明了HBZ通过miR-455-AK4/RHOC轴调控代谢与信号通路的分子机制，更首次将鞘磷脂代谢与ATL进展直接关联，提示靶向鞘磷脂合成通路或可成为突破现有治疗困境的关键策略，为开发精准疗法奠定了理论基础。
该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目的资助和中国药科大学高层次引进人才科研项目的支持。
论文链接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2416412122.
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（撰写人：单思明，审稿人：刘帆）
