近日，我室张晓进教授团队在国际权威期刊Journal of the American Chemical Society上在线发表了题为Light-induced, lysine-targeting irreversible covalent inhibition of the human oxygen sensing hydroxylase factor inhibiting HIF (FIH)的最新研究成果。中国药科大学张晓进教授和牛津大学化学系Christopher J. Schofield教授为本文的通讯作者，中国药科大学理学院博士后伍悦、博士毕业生李治红，牛津大学博士生Samanpreet Kaur，以及我校理学院2022级硕士生张泽伟为本文的共同第一作者，中国药科大学为本文第一通讯单位。
细胞氧感受器FIH是一种含有JmjC结构域的2-氧代戊二酸（2OG）和Fe(II)依赖性氧化酶，能够催化包括HIF-α在内多种底物蛋白的羟基化翻译后修饰，为脂质代谢性疾病治疗的潜在靶标。该团队前期发现了FIH的Tyr102变构口袋并进一步设计了体内有效的FIH可逆抑制剂ZG-2291，同时在晶体结构中首次观察到FIH Lys106柔性侧链的构象可被小分子配体（ZG-2291）所稳定（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202410438）。
鉴于目前报道的FIH竞争性可逆抑制剂难以实现对FIH的长效与可控抑制，该研究创新性地将光化学调控与共价抑制相结合，通过精准分子设计在ZG-2291药效骨架中融入赖氨酸靶向光诱导共价基团——邻硝基苯甲醇（o-NBA），成功获得了赖氨酸靶向的光诱导、不可逆FIH共价抑制NBA-ZG-2291。在光照激发下，NBA-ZG-2291可通过光点击反应特异性捕获FIH变构口袋中的Lys106残基，形成稳定的吲唑酮共价复合物，实现靶蛋白的时空可控、高选择性、长效抑制。研究进一步表明，NBA-ZG-2291对转录组的光控调节与FIH敲除具有高度相关性。该研究首次实现了对细胞氧感受器FIH的光控赖氨酸靶向共价不可逆抑制，为细胞氧感知通路复杂调控机制的深入研究提供了全新化学工具，概念性验证了通过共价方式实现FIH长效抑制的可行性，也为蛋白共价抑制剂的设计提供了新思路。
图：光控赖氨酸靶向FIH共价抑制剂NBA-ZG-2291设计思路
该研究工作得到国家自然科学基金优秀青年基金项目、中国药科大学兴药学者计划、多靶标天然药物全国重点实验室、江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室、江苏高校优势学科建设工程项目、中国博士后科学基金面上项目等资助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c01935
（撰写人：杨付来，审稿人：刘帆）
