近日，我室李萍/杨华/郑祖国团队联合兰州大学戴建业团队在Cell Reports发表了题为Ergosterol alleviates hepatic steatosis and insulin resistance via promoting fatty acid β-oxidation by activating mitochondrial ACSL1的研究论文。中国药科大学李萍教授、杨华教授、郑祖国研究员和兰州大学戴建业教授为共同通讯作者，中国药科大学为第一通讯单位。郑祖国研究员和2020级硕士研究生张益萍为本文的共同第一作者。
随着现代生活方式的改变，脂肪肝和胰岛素抵抗等代谢性疾病在全球范围内迅速增加，成为公共卫生领域的一大挑战。固醇及其衍生物在调节脂质代谢中扮演重要角色，然而，它们如何影响代谢综合征的机制尚不明确。本研究利用cMAP和ABPP靶标垂钓等方法发现固醇类天然产物麦角甾醇（Ergosterol，ES）的直接作用靶点为长链酰基辅酶A合成酶1 (ACSL1)。进一步酶活研究发现ES通过激活线粒体，而非内质网中的ACSL1来促进脂肪酸β-氧化，从而缓解脂肪肝和胰岛素抵抗。深入作用机制研究发现ES直接作用于ACSL1的C端结构域，使其构象从闭合状态转变为开放状态，并通过稳定闭合构象来维持其活性。此外，ES主要富集于线粒体中，通过ACSL1的变构激活促进脂肪酸β-氧化。利用构-效关系分析，揭示了不同结构的固醇类天然产物对含有固醇感应结构域（SSD）的蛋白（SCAP）和ACSL1互作的异同，从而解释它们对脂质代谢的调节差异。更重要的是，研究还发现SCAP抑制剂25-羟基胆固醇（25-HC）与ES联合使用比单独使用具有更强的降脂效果。
本研究的创新点在于首次揭示了麦角甾醇通过激活线粒体ACSL1来促进脂肪酸β-氧化的具体机制，为脂肪肝和胰岛素抵抗的治疗提供了新的分子靶点。此外，研究还发现麦角固醇与SCAP抑制剂的联合使用具有更强的降脂效果，这为开发新的联合治疗方案提供了理论依据。
麦角甾醇作用机制示意图
该研究工作得到了国家重点研发计划（2022YFC3500300）和江苏省科协青年托举人才项目（TJ-2023-053）等的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115203
