近日，我室郝海平教授团队在Nature Communications上在线发表了题为“Methylcobalamin protects against liver failure via engaging gasdermin E”的研究论文，发现内源性维生素B12甲钴胺是靶向GSDME的特异性抑制剂，能有效干预GSDME介导的肝衰竭。曹丽娟研究员、郝海平教授、孙慧涌特聘副研究员为本文共同通讯作者，药学院许万峰特聘研究员、王赟博士、崔双特聘副研究员和郑秋凌副教授为共同第一作者，中国药科大学为第一通讯单位。
焦亡执行蛋白GSDME在机体多种组织/器官中普遍表达，并在感染性和非感染性疾病中起着至关重要的作用，尤其是介导化疗药物或肠道病毒感染导致的严重器官损伤。机制研究表明，caspase-3或颗粒酶B通过直接识别、剪切GSDME介导胆汁淤积性、药物性及自身免疫性肝损伤，但GSDME的晶体结构仍未得到验证且几乎没有相关特异性干预药物的报道，能否通过靶向抑制GSDME干预其介导的肝衰竭仍未可知。
本文通过脂质体渗漏技术构建高通量筛选体系，发现内源性维生素B12甲钴胺通过特异性结合GSDME抑制其上游caspase-3、颗粒酶B的剪切活化进而抑制肝细胞、巨噬细胞焦亡，有效干预胆汁淤积性、药物性和自免疫性肝衰竭等GSDME依赖的疾病进展。机制研究发现，甲钴胺通过base-off变构暴露其中心钴元素进而与GSDME序列中Cys180残基形成配位键，且Cys180位点对于caspase-3、GZmB识别、剪切GSDME至关重要，最终阻断GSDME的活化。
该研究得到国家自然科学基金、江苏省卓博计划、广东省医学科研基金、深圳市科创委基础研究面上项目和中国药科大学高层次引进人才科研项目的支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54826-6
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（撰写人：单思明，审稿人：刘帆）
